Cơ chế mới bảo vệ tế bào khỏi đột biến gen có hại

Những hiểu biết mới về một quá trình ẩn giúp bảo vệ tế bào khỏi các đột biến có hại

Một số đột biến gen được dự đoán là sẽ hoàn toàn ngăn chặn hoạt động của một gen nào đó nhưng đáng ngạc nhiên là chỉ gây ra các triệu chứng nhẹ hoặc thậm chí không có triệu chứng. Các nhà nghiên cứu trong các nghiên cứu trước đây đã khám phá ra một lý do tại sao: Tế bào có thể tăng cường hoạt động của các gen khác có chức năng tương tự để bù đắp cho việc mất chức năng của một gen quan trọng. Một nghiên cứu mới được công bố ngày 12 tháng 2 trên tạp chí Science bởi các nhà nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Jonathan Weissman, giáo sư sinh học tại MIT và thành viên của Viện Nghiên cứu Y sinh Whitehead, hiện tiết lộ những hiểu biết sâu sắc về cách tế bào có thể điều phối phản ứng bù đắp này.

Tế bào liên tục đọc các hướng dẫn được lưu trữ trong DNA. Những hướng dẫn này, được gọi là gen, cho chúng biết cách tạo ra nhiều protein thực hiện các quá trình phức tạp cần thiết để duy trì sự sống. Nhưng trước tiên, chúng cần tạo một bản sao tạm thời của các hướng dẫn di truyền này gọi là RNA thông tin, hay mRNA.

Như một phần của quá trình bảo trì thông thường, tế bào thường xuyên phá vỡ các thông điệp tạm thời này. Quá trình này giúp kiểm soát hoạt động của gen - hay lượng protein được tạo ra từ một gen nhất định - và đảm bảo rằng các thông điệp cũ hoặc không cần thiết không tích lũy. Tế bào cũng phá hủy các mRNA bị lỗi có chứa lỗi. Những thông điệp này, nếu được sử dụng, có thể tạo ra các protein bị hư hỏng, vón cục lại và cản trở các quá trình tế bào bình thường.

Vào năm 2019, các nghiên cứu bên ngoài đã gợi ý rằng việc dọn dẹp này có thể đóng vai trò nhiều hơn là một kiểm tra kiểm soát chất lượng. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi các mRNA bị lỗi bị phá vỡ, sự phá vỡ này có thể báo hiệu cho tế bào kích hoạt phản ứng bù đắp. Các công trình này cũng gợi ý rằng tế bào quyết định gen dự phòng nào cần bật dựa trên mức độ các gen này giống với mRNA đang bị phân hủy. Nhưng sự phân hủy mRNA là một quá trình xảy ra trong tế bào chất, bên ngoài nhân nơi lưu trữ DNA và do đó là các gen. Vì vậy, Mohamed El-Brolosy, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong Phòng thí nghiệm Weissman và là tác giả chính của nghiên cứu, và các đồng nghiệp tự hỏi làm thế nào hai quá trình này trong các ngăn khác nhau của tế bào có thể được kết nối. Hiểu cơ chế này sâu sắc hơn có thể cho phép phát triển các liệu pháp kích hoạt nó một cách có mục tiêu.

Các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng cách điều tra một gen cụ thể mà các nhà khoa học biết là kích hoạt phản ứng bù đắp khi mRNA của nó bị phá hủy bằng cách khiến một gen có liên quan chặt chẽ trở nên hoạt động hơn. Để tìm hiểu xem những phân tử nào trong tế bào hỗ trợ quá trình này, các nhà nghiên cứu đã tắt các gen khác một cách có hệ thống, mỗi lần một gen.

Đó là khi họ tìm thấy một protein gọi là ILF3. Khi gen mã hóa protein này bị tắt, tế bào không còn có thể tăng cường hoạt động của gen dự phòng sau khi mRNA bị phân hủy.

Sau khi điều tra thêm, các nhà nghiên cứu đã xác định các đoạn RNA nhỏ - còn sót lại khi các mRNA bị lỗi bị phá hủy - là cơ sở của phản ứng này. Các đoạn này chứa một trình tự đặc biệt hoạt động như một "địa chỉ". Nhóm nghiên cứu đề xuất rằng địa chỉ này hướng dẫn ILF3 đến các gen dự phòng liên quan có chung trình tự với mRNA bị lỗi.

Trên thực tế, khi họ đưa các đột biến vào trình tự này, phản ứng bù đắp của tế bào giảm xuống, cho thấy rằng hệ thống dựa vào sự khớp trình tự chính xác để nhắm mục tiêu đến các gen dự phòng chính xác.

"Điều đó rất thú vị đối với chúng tôi," Weissman nói, ông cũng là một nhà điều tra tại Viện Y học Howard Hughes. "Nó cho chúng tôi thấy rằng đây không phải là một phản ứng căng thẳng chung chung. Đó là một hệ thống được điều chỉnh."

Những phát hiện của các nhà nghiên cứu chỉ ra những khả năng trị liệu mới, trong đó việc tăng cường hoạt động của một gen liên quan có thể làm giảm các triệu chứng của một số bệnh di truyền nhất định. Nói rộng hơn, công trình của họ mô tả một lớp điều hòa gen bí ẩn.